Alcheimera slimība

Kas ir Alcheimera slimība?

Alcheimera slimība ir viens no biežākajiem invaliditātes cēloņiem iedzīvotāju novecošanā. Tas ir neiroloģisks traucējums, kas pakāpeniski izraisa smadzeņu audu saraušanos un agrīnu neironu deģenerāciju. Tā ir arī visizplatītākā demences forma, kas izraisa atmiņas, sociālo prasmju, domāšanas un uzvedības traucējumus. Pasaulē vairāk nekā 30 miljoni cilvēku, kas vecāki par 65 gadiem, cieš no Alcheimera slimības.
Pacientiem, kuri cieš no Alcheimera slimības, sākotnēji ir sliktas atmiņas pazīmes, piemēram, nespēja atcerēties nesenos notikumus. Ar slimības progresēšanu Alcheimera slimība var izraisīt nopietnus atmiņas traucējumus. Galu galā pacients nespēs veikt pat pamata ikdienas dzīves darbības, piemēram, apģērbties, ēst, iztukšot zarnas utt.

Kāda ir Alcheimera slimības etioloģija?

Alcheimera slimības pamatā esošā etioloģija joprojām nav skaidri saprotama. Bet lielākā daļa šīs jomas speciālistu uzskata, ka smadzeņu proteīnu disfunkcija ir atbildīga par notikumu ķēdi, kas izraisa neironu nāvi un traucē smadzeņu darbību. Pētījumi liecina, ka Alcheimera slimībai ir daudzfaktoru etioloģija, kuras gēni, dzīvesveids un vide veicina Alcheimera slimības attīstību.
Retos gadījumos ģenētiska mutācija padara cilvēku uzņēmīgu pret Alcheimera slimības attīstību. Šādos mutāciju izraisītos gadījumos simptomi parādās agri, un arī progresēšana ir ātrāka.
Parasti slimība sākas tajā smadzeņu daļā, kur veidojas atmiņa. Bet patiesais slimības process sākas ilgi pirms pacienta simptomu parādīšanās. Slimības progresēšanas stadijā smadzenes ievērojami atrofējas. Galvenokārt Alcheimera slimībā ir iesaistīti divi proteīni, beta-amiloīda proteīni un Tau proteīni.

Plāksnītes

Beta-amiloīds ir primārais strukturālais proteīns, kas var būt toksisks neironiem, ja tie apvienojas smadzenēs. Beta-amiloido fragmentu kopas var traucēt saziņas procesu starp šūnām. Kad šīs kopas veidojas cieši kopā, kāpēc tās veido lielāku struktūru, kas pazīstama kā amiloido plāksnes.

Jucekļi

Lai neironi darbotos pareizi, tau proteīni ir neatņemama sastāvdaļa barības vielu transportēšanai un citiem svarīgiem jautājumiem, lai iekšēji atbalstītu neironus. Kad tau olbaltumvielas pārvēršas samezglojumos, ko sauc par neirofibrilāriem mudžekļiem, tie var izraisīt Alcheimera slimību. Šie samezglojumi var izraisīt traucējumus barības vielu transportēšanā uz neironiem, izraisot to nāvi.

Alcheimera slimības riska faktori

Turpmāk uzskaitīti vairāki faktori, kas var palielināt Alcheimera slimības risku.

vecums

Paaugstināts vecums ir vissvarīgākais riska faktors demences attīstībai, ieskaitot Alcheimera slimību. Tomēr Alcheimera slimība nav novecošanās pazīme un nav normāls atklājums.

ģenētika

Ja kādam tuvam jūsu ģimenes loceklim iepriekš ir diagnosticēta Alcheimera slimība, Alcheimera slimības risks ir augstāks nekā vispārējā populācijā.

Dauna sindroms

Pacienti, kas dzimuši ar Dauna sindromu, hromosomu slimību, ir ļoti uzņēmīgi pret Alcheimera slimības attīstību agrīnā vecumā. Parasti viņiem attīstās Alcheimera slimība pirmajā vai otrajā dzīves desmitgadē.

Traumatisks smadzeņu traumas

Smagas galvas traumas vēsture var palielināt Alcheimera slimības attīstības risku. Pētījumi ir parādījuši, ka cilvēkiem ar traumatisku smadzeņu traumu ir paaugstināts Alcheimera slimības biežums.

Alkohola lietošana

Alkohola lietošana var izraisīt pastāvīgas izmaiņas smadzenēs. Liela mēroga pētījumi liecina, ka alkohola lietošana ir saistīta ar demenci.

bezmiegs

Liela mēroga pētījumos miega traucējumi, piemēram, bezmiegs, ir saistīti arī ar Alcheimera slimības biežuma palielināšanos.

Dzīvesveids

Koronāro asinsvadu slimību riska faktori, piemēram, aptaukošanās, hipertensija, augsts holesterīna līmenis, smēķēšana un diabēts ir saistīti arī ar Alcheimera slimību.

Simptomi un pazīmes

Ir vispārzināms, ka galvenais Alcheimera slimības simptoms ir atmiņas zudums. Slimības agrīnajā stadijā pacientiem ir problēmas atcerēties nesenās atmiņas un notikumus. Ar slimības progresēšanu pasliktinās atmiņas un izziņas problēmas.
Aizdomas par demenci sākotnēji rodas no tuviem draugiem vai ģimenes locekļiem, kad simptomi pasliktinās pietiekami, lai kļūtu pamanāmi. Patoloģiskas izmaiņas smadzeņu audos klīniski izpaužas šādi.

Atmiņas problēmas

Tā kā Alcheimera slimības dēļ atmiņas zudums pasliktinās, cilvēkiem ir problēmas ar ikdienas saziņu, piemēram, aizmirst sarunas, bieži vien nepareizi ievietojot lietas, apmaldoties pazīstamās vietās un problēmas ar objektu nosaukšanu vai domu izteiksmi.

Personības izmaiņas

Alcheimera slimība var krasi mainīt cilvēka personību un uzvedību. Iepriekš jautra personība var mainīties uz depresijas traucējumiem, vienlaikus parādot arī apātijas trūkumu, garastāvokļa svārstības un sociālo atstumtību.

Grūtības pieņemt lēmumus

Pacientiem ar Alcheimera slimību ir grūti pieņemt pamatotus spriedumus un lēmumus. Piemēram, pacients var izturēties neatbilstoši sociālajām normām, piemēram, staigāt lietū vai smieties bēru laikā.

Grūtības ar pazīstamiem uzdevumiem

Alcheimera slimība var traucēt cilvēka spēju veikt pazīstamas darbības, piemēram, gatavot ēdienu, braukt, spēlēt spēles utt. Slimībai progresējot, pacients var zaudēt spēju veikt ikdienas darbības, piemēram, ģērbties, un pat var neievērot savu higiēnu.

Problēmas ar argumentāciju

Koncentrēšanās problēmu dēļ cilvēkiem ar Alcheimera slimību abstraktās domas un jēdzieni ir ārkārtīgi grūti. Pacientiem var būt arī grūtības vienlaikus veikt vairākus uzdevumus. Ikdienas darbības, kas ir būtiskas izdzīvošanai, piemēram, finanšu pārvaldība, pacientiem ar Alcheimera slimību var būt neiespējami.

Kā tiek diagnosticēta Alcheimera slimība?

Lielāko daļu pacientu par viņu simptomiem brīdina tuvs draugs vai ģimenes loceklis, pēc tam pacients bieži meklē medicīnisko palīdzību. Ir jāveic papildu testi, lai apstiprinātu Alcheimera diagnozi. Šie testi var ietvert pacienta atmiņas un kognitīvo prasmju novērtējumu un citus attēlveidošanas testus. Attēlveidošana un laboratorijas testi ir būtiski, lai izslēgtu Alcheimera slimības diferenciāldiagnozi. Tomēr apstiprinoša Alcheimera slimības diagnoze parasti tiek veikta tikai pēc pacienta nāves, jo smadzeņu audu histopatoloģiskā izmeklēšana parāda raksturīgas izmaiņas, piemēram, neirofibrilārus un amiloido plāksnes.

• Fiziskā pārbaude: Lai izslēgtu citus iespējamos demences cēloņus, ārsts pārbaudīs jūsu refleksus, gaitu, muskuļu spēku un tonusu, galvaskausa nervu funkcijas, līdzsvaru un koordināciju.
• Laboratoriskie pētījumi: lai gan asins analīzes nevar apstiprināt Alcheimera slimības diagnozi, tās ir būtiskas, lai izslēgtu infekcijas, audzējus vai vitamīnu trūkumu, un tas viss var izraisīt līdzīgus simptomus kā Alcheimera slimība. Dažos neparastos gadījumos var veikt arī cerebrospinālā šķidruma novērtējumu.
• Neiroloģiskā pārbaude: garīgā stāvokļa pārbaude ietver spriešanas prasmju, atmiņas un izziņas novērtējumu. Testā tiek salīdzināta spēja veikt vienkāršus kognitīvus un uz atmiņu balstītus uzdevumus ar citiem līdzīga vecuma cilvēkiem bez jebkādiem patoloģiskiem stāvokļiem.
• Attēlveidošanas pētījumi: Smadzeņu skenēšana ar MRI vai CT ir galvenais, lai diagnosticētu Alcheimera slimību. Šie attēlveidošanas pētījumi var arī palīdzēt identificēt citus garīgā stāvokļa izmaiņu cēloņus, piemēram, išēmisku insultu, asiņošanu, audzējus vai traumas. Smadzeņu saraušanos un disfunkcionālas metabolisma zonas var vizualizēt, izmantojot attēlveidošanas pētījumus. Tiek pētītas arī jaunākas attēlveidošanas metodes, izmantojot PET skenēšanu, amiloido PET attēlveidošanu un Tau PET attēlveidošanu, ņemot vērā to lomu Alcheimera slimības diagnosticēšanā.
• Plazmas Aβ: Plazmas Aβ ir asins analīze, ko izmanto, lai vēl vairāk nostiprinātu Alcheimera diagnozi. Tas ir nesen sertificēts tests ASV un šobrīd ir pieejams.
• Ģenētiskie testi: lai gan ģenētiskā pārbaude neietilpst Alcheimera slimības regulārajā novērtēšanā, tiem, kuru pirmās pakāpes radinieki cieš no Alcheimera slimības, var veikt ģenētiskos testus.

Kādas ir Alcheimera slimības komplikācijas?

Ar Alcheimera slimību saistītās komplikācijas ir līdzīgas klīniskajam attēlam. Problēmas ar atmiņu, valodu un spriedumu var sarežģīt pacienta dzīvi un pat ietekmēt viņa spēju meklēt vai saņemt ārstēšanu. Nespēja sazināties ar sāpēm, simptomiem vai sekot ārstēšanai var arī pasliktināt slimības gaitu.
Slimības beigu stadijā smadzeņu atrofija un izmaiņas šūnās var ietekmēt normālu darbību. Pacients var zaudēt spēju kontrolēt zarnu un urīnpūšļa kustības, kā arī var rasties rīšanas grūtības. Papildu problēmas ietver vienlaicīgas infekcijas, kritienu biežuma palielināšanos, nepietiekamu uzturu, dehidratāciju un zarnu izmaiņas.

Vai Alcheimera slimību var novērst?

Diemžēl pašreizējie pierādījumi liecina, ka Alcheimera slimības profilakse nav iespējama. Bet, izvairoties no riska faktoriem, kas saistīti ar Alcheimera slimību, var būt izdevīgi mainīt slimības gaitu un samazināt iespēju saslimt ar Alcheimera slimību, pieaugot vecumam. Praktizējot veselīgu dzīvesveidu, piemēram, ikdienā vingrojot, lietojot diētu, kas bagāts ar dārzeņiem un augļiem, regulāras veselības pārbaudes, kontrolējot asinsspiedienu un holesterīna līmeni, izvairoties no kaitīgiem atpūtas līdzekļiem, piemēram, alkohola vai cigaretēm, tas viss var palīdzēt saglabāt atmiņu un kognitīvās funkcijas. vēlāk dzīvē. Turklāt piedalīšanās aktivitātēs, kurās nepieciešama argumentācija un augstāku garīgo funkciju iesaistīšana, piemēram, šaha spēlēšana, matemātikas uzdevumu risināšana vai izaicinošu spēļu spēlēšana, var arī palīdzēt saglabāt garīgās funkcijas, pieaugot vecumam.

Alcheimera slimības ārstēšana

Zāles, ko pašlaik lieto Alcheimera slimības ārstēšanai, palīdz simptomiem. Tie nemaina slimības gaitu un neārstē stāvokli. Galvenokārt Alcheimera slimībai pašlaik tiek izrakstīti divu veidu medikamenti.

Holīnesterāzes inhibitori

Alcheimera slimības gadījumā ir izsmelts acetilholīns, kas ir neirotransmiters, kas ir saistīts ar slimības gaitu. Tāpēc fermentu, kas noārda acetilholīnu, kavēšana var būt noderīga Alcheimera slimības ārstēšanā.
Holīnesterāzes inhibitori palielina neirotransmitera acetilholīna līmeni, kavējot tā sadalīšanos. Tās ir sākotnējās izvēles zāles visiem pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta Alcheimera slimība, un var nedaudz uzlabot simptomus. Alcheimera slimības ārstēšanā plaši izmantotie holīnesterāzes inhibitori ir galantamīns, rivastigmīns un donepezils.

NMDA receptoru antagonists

Memantīns, NMDA receptoru antagonists, tiek izmantots arī Alcheimera slimības ārstēšanā. To īpaši lieto pacientiem, kuri nepanes ārstēšanu ar holīnesterāzes inhibitoriem. Lietojot memantīnu, simptomi ir mēreni uzlabojušies. Lai gan nav pierādīts, ka memantīna kombinēta ārstēšana ar citiem holīnesterāzes inhibitoriem ir labvēlīga, tiek veikti pētījumi, lai novērotu iespējamos ieguvumus.

Alternatīva medicīna

Daudzus vitamīnus, uztura bagātinātājus un garšaugus lieto arī pacientiem ar Alcheimera slimību, jo tie var būt noderīgi kognitīvās funkcijas uzlabošanai. Pētījumi, kas novērtē šo zāļu ieguvumus, joprojām nav pārliecinoši. Dažas alternatīvas ārstēšanas metodes, kurām var būt labvēlīga ietekme, ir šādas:

9-Me-BC pulveris

9-ME-β-karbolīni ir piridoindola savienojumi, kas iegūti gan endogēnā, gan eksogēnā ceļā. Pētījumi par 9-ME-β-karbolīniem ir atklājuši, ka šiem savienojumiem var būt labvēlīga ietekme, piemēram, neiroprotekcija, neirostimulācija, pretiekaisuma darbība un neiroreģenerācija. Turklāt 9-ME-BC inhibēja dopamīnerģisko neironu proliferāciju, neietekmējot dopamīna uzņemšanu. 9-ME-BC parādīja antiproliferatīvas darbības ar minimālu toksisko iedarbību neironos.
9-ME-BC darbības ir saistītas ar organisko katjonu transportētāju, kā arī izraisa gēnu ekspresiju, kas ir atbildīgi par daudzu būtisku neirotrofisku faktoru, tostarp BDNF, NCAM1 un TGFB2, sintēzi. Šie neirotrofiskie faktori ir būtiski neirītu augšanai, kuriem var būt neirodeģeneratīvas un neiroprotektīvas priekšrocības, ja neironi saskaras ar dažādiem toksīniem. Tādējādi 9-ME-BC ir daudz priekšrocību neironiem, kas padara to par labvēlīgu papildinājumu pret neiroloģiskiem traucējumiem, piemēram, Parkinsona slimību un Alcheimera slimību.

CMS121 pulveris

CMS121, kas iegūts no fisetīna, ir neiroprotektīvs savienojums, ko lieto iekšķīgi. Fisetīns ir flavonoīdu savienojums, kas iegūts no augļiem un dārzeņiem. Pētījumi liecina, ka fisetīnam ir labvēlīga ietekme uz izziņu un neironu komunikāciju. Līdztekus antioksidanta īpašībām fisetīns var arī uzlabot neiroprotektīvo faktoru līmeni centrālajā nervu sistēmā. Turklāt fisetīnam piemīt arī pretiekaisuma īpašības. Visi šie fisetīna ieguvumi norāda, ka tas var būt noderīgs tādu slimību ārstēšanā, kurām ir traucējumi neironu komunikācijā un darbībā.
Fisetīna atvasinājumam CMS121 pulverim ir 400 reizes lielāka iedarbība nekā fisetīnam. CMS121 parādīja arī papildu īpašības, piemēram, farmakoloģiskā profila uzlabošanos un stabilitāti fiziskā formā ar labu perorālo biopieejamību. CMS121 teorētiski var būt noderīgs papildinājums pacientiem ar neiroloģiskiem traucējumiem, piemēram, Alcheimera slimību.

CAD31 pulveris

CAD31 piemīt vairākas labvēlīgas iedarbības, kas var būt efektīvas, lai palēninātu ar vecumu saistītu neironu deģenerāciju. Ir pierādīts, ka tas stimulē no cilvēka embrijiem iegūto cilmes šūnu vairošanos. Eksperimenti, lai pārbaudītu CAD31 priekšrocības klīniskajā scenārijā, tika veikti pētījumos ar dzīvniekiem. Peļu modeļi ar Alcheimera slimību tika ievadīti ar CAD31. Pētījumā tika atzīmēts atmiņas funkciju uzlabojums un iekaisuma samazināšanās peļu modeļos. Tā secināja, ka CAD31 var būt neiroprotektīvs un spēj arī efektīvi šķērsot asins-smadzeņu barjeru.
CAD 31 galvenokārt darbojas, veidojot sinapses, un ir vērsta uz vielmaiņas ceļiem, piemēram, taukskābju metabolismu. Šajos agrīnajos pētījumos ir daudzsološi atklājumi par CAD-21 lietošanu neiroloģisku traucējumu, tostarp Alcheimera slimības un citu senils demences formu, ārstēšanā.

J147 pulveris

J147 pulveris ir iegūts no kurkumīna, kas pats nāk no populāras Indijas garšvielas, kas pazīstama kā kurkuma. Kurkumīns ir savienojums ar labi zināmu labvēlīgu iedarbību, piemēram, pretiekaisuma īpašībām, antioksidantu iedarbību, amiloidproteīna izraisītas toksicitātes samazināšanu utt. Diemžēl kurkumīns pats par sevi nebija efektīvs papildinājums, jo tam ir ārkārtīgi slikta biopieejamība un arī tas nevar šķērsot asins-smadzeņu barjeru.
Atšķirībā no kurkumīna, J147 pulverim ir daudz stabilāks farmakoloģiskais profils, laba CNS iespiešanās spēja, kā arī laba perorālā biopieejamība. J147 molekulai ir arī vairāk nekā 10 reizes lielāka iedarbība nekā kurkumīnam. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas līdz šim veikti ar J147 pulveri, ir parādījuši, ka tas var būt ļoti noderīgs gan novecojošai sabiedrībai, gan tiem, kas cieš no Alcheimera slimības.

Monosialotetraheksosilgangliozīda nātrija (GM1) pulveris

Monosialotetraheksosilgangliozīda nātrijs (GM1) ir arvien populārāks savienojums, ko izmanto dažādu neiroloģisku traucējumu ārstēšanai. Tas galvenokārt ir saistīts ar tā neiroprotektīvo darbību. Bet tam ir arī labvēlīga aizsargājoša iedarbība uz asinsvadiem, kas piegādā CNS. Pētījumā, kas tika veikts ar GM1 savienojumu, tika konstatēts, ka GM1 ir aizsargājoša iedarbība uz brīvo radikāļu izraisītiem šūnu ievainojumiem.
Monosialotetraheksosilgangliozīda nātrija (GM1) pulvera neiroprotektīvās īpašības, kā arī antioksidanta īpašības padara to par potenciāli labvēlīgu papildinājumu daudziem centrālās nervu sistēmas traucējumiem, tostarp, bet ne tikai, Alcheimera slimībai, Parkinsona slimībai, senils demenci un tā tālāk.

Oktakosanola pulveris

Oktakosanols ir ķīmisks savienojums, kas iegūts no tādiem augiem kā kviešu asnu eļļa un cukurs. Strukturāli un ķīmiski tam piemīt līdzīgas īpašības kā E vitamīnam. Vairāki pētījumi ir atklājuši, ka oktakosanolam piemīt antioksidanta, neiroprotektīvas un pretiekaisuma īpašības. To plaši izmanto sportisti, un to izmanto arī kā palīglīdzekli tādu neiroloģisku traucējumu ārstēšanā kā Parkinsona slimība, Alcheimera slimība, Lū Gēriga slimība un daudzi citi.

Notiekošie pētījumi par Alcheimera slimību

Pašlaik Alcheimera slimību nevar izārstēt, un visas zāles, ko pašlaik lieto Alcheimera slimības ārstēšanai, var tikai īslaicīgi uzlabot simptomus, uzlabojot neirotransmiteru darbību centrālajā nervu sistēmā. Bet šīs zāles nevar novērst slimības progresēšanu.
Tiek veikti daudzi pētījumi, lai labāk izprastu pamata slimības etioloģiju un patofizioloģiju, lai izstrādātu mērķtiecīgus Alcheimera slimības ārstēšanas veidus. Pētnieki šajā jomā cer atrast ārstēšanas iespējas, kas var aizkavēt vai pat apturēt slimības progresēšanu progresējošā stadijā. Iespējams, ka turpmākās ārstēšanas metodes neietvers vienu medikamentu, bet gan vairāku zāļu kombināciju, kas iedarbojas uz vairākiem ceļiem.

Alcheimera slimības prognoze

Lai gan Alcheimera slimības ārstēšanai tiek izmantotas vairākas zāles, tās var tikai palēnināt slimības progresēšanu. Tomēr šīs zāles joprojām ir ļoti vērtīgas, jo uzlabo pacienta spēju būt neatkarīgam un ar minimālu palīdzību veikt ikdienas darbības. Ir pieejami dažādi pakalpojumi, kas nodrošina aprūpi pacientiem ar Alcheimera slimību. Diemžēl nav zināms Alcheimera slimības izārstēšanas līdzeklis.

Atsauce:

1. Gruss M, Appenroth D, Flubacher A, Enzensperger C, Bock J, Fleck C, Gille G, Braun K. 9-metil-β-karbolīna izraisītais kognitīvais uzlabojums ir saistīts ar paaugstinātu hipokampu dopamīna līmeni un dendrītisko un sinaptisko proliferāciju. J Neirochem. 2012. gada jūnijs; 121 (6): 924-31.
2. Ates G, Goldberg J, Currais A, Maher P. CMS121, taukskābju sintāzes inhibitors, aizsargā pret pārmērīgu lipīdu peroksidāciju un iekaisumu un mazina kognitīvos zaudējumus Alcheimera slimības transgēnā peles modelī. Redox Biol. 2020. gada septembris; 36:101648. doi: 10.1016/j.redox.2020.101648. Epub 2020, 21. jūlijs. PMID: 32863221; PMCID: PMC7394765.
3. Daugherty D, Goldberg J, Fischer W, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Jauns Alcheimera slimības zāļu kandidāts, kas vērsts uz iekaisumu un taukskābju metabolismu. Alzheimers Res Ther. 2017. gada 14. jūlijs; 9 (1): 50. doi: 10.1186/s13195-017-0277-3. PMID: 28709449; PMCID: PMC5513091.
4. Clarkson GJ, Farrán MÁ, Claramunt RM, Alkorta I, Elguero J. The structure of the anti-aging agent J147 used for treating Alzheimer's disease. Acta Crystallogr C Struct Chem. 2019. gada 1. marts; 75 (3. punkts): 271-276.
5. Shi M, Zhu J, Deng H. Monosialotetrahexosyl Ganglioside Sodium-Guillain-Barre sindroma intravenozas injekcijas klīniskās īpašības. Priekšējais neirols. 2019. gada 15. marts; 10: 225.
6. Snider SR. Oktakosanols parkinsonisma gadījumā. Ann Neirol. 1984. gada decembris; 16(6):723. doi: 10.1002/ana.410160615. PMID: 6395790.
7. Guo T, Lin Q, Li X, Nie Y, Wang L, Shi L, Xu W, Hu T, Guo T, Luo F. Octacosanol Attenuates Inflammation in Both RAW264.7 Macrophages and a Mouse Model of Colitis. J Agric Food Chem. 2017. gada 10. maijs;65(18):3647-3658.
8. Alcheimera asociācija. 2016. gada Alcheimera slimības fakti un skaitļi. Alcheimera demence. 2016. gada aprīlis; 12 (4): 459-509.
9. Mantzavinos V, Alexiou A. Biomarķieri Alcheimera slimības diagnostikai. Curr Alzheimer Res. 2017;14(11):1149-1154. doi: 10.2174/1567205014666170203125942. PMID: 28164766; PMCID: PMC5684784.

Populārākie raksti